一、醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)的定義

根據(jù)ISO 10993-1:2018的定義，生物相容性是指醫(yī)療器械或材料在一個(gè)特定應(yīng)用中引起恰當(dāng)宿主反應(yīng)的能力。生物相容性是一個(gè)動(dòng)態(tài)的概念。植入物植入人體后，對(duì)特定的生物組織環(huán)境會(huì)產(chǎn)生物理的和化學(xué)的影響進(jìn)而引起生物學(xué)反應(yīng)；反之，生物組織對(duì)植入物也會(huì)產(chǎn)生影響，使之發(fā)生物理的或化學(xué)的變化，兩者的相互作用一直持續(xù)。即使植入物被完全去除或被人體完全吸收，其影響還將持續(xù)一定時(shí)間。

二、醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)的主要目標(biāo)

除了少數(shù)一些器械獨(dú)有的評(píng)價(jià)方式，如細(xì)胞毒性、植入后局部反應(yīng)、血液相容性、生物降解等，醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)的方法大多數(shù)是由化學(xué)品或藥物的毒理學(xué)試驗(yàn)方法發(fā)展而來。對(duì)于醫(yī)療器械，生物相容性評(píng)價(jià)的主要目的就在于評(píng)價(jià)這些小分子物質(zhì)造成的影響而并不僅是材料本身。還有一些器械，如以協(xié)助組織重塑和再生為目的可吸收性植入性器械，對(duì)其生物相容性的評(píng)價(jià)不僅僅是針對(duì)上述小分子物質(zhì)或降解產(chǎn)物，還包括其能否提供適合宿主細(xì)胞粘附、遷移、生長(zhǎng)、分化的微環(huán)境，這是生物相容性概念的拓展。這里的“生物相容”與器械的微結(jié)構(gòu)、降解動(dòng)力學(xué)、生物力學(xué)性能、表面理化性能以及微量化學(xué)物質(zhì)釋放等均息息相關(guān)。

三、生物相容性評(píng)價(jià)的開展方式

醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理是保證醫(yī)療器械安全有效的一項(xiàng)重要質(zhì)量管理活動(dòng)，貫穿于從設(shè)計(jì)開發(fā)到臨床應(yīng)用的醫(yī)療器械全生命周期。生物相容性風(fēng)險(xiǎn)作為醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的一個(gè)重要方面，也是貫穿其始終的。對(duì)于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械來說，良好的生物相容性是其臨床安全有效應(yīng)用的先決條件，是對(duì)其整體進(jìn)行受益－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)。

（一）產(chǎn)品研發(fā)早期的生物相容性評(píng)價(jià)

在醫(yī)療器械的早期研發(fā)階段，生物相容性評(píng)價(jià)主要針對(duì)原材料、生產(chǎn)工藝參數(shù)、加工助劑的篩選。對(duì)于醫(yī)療器械原材料的選擇，主要考慮其是否滿足醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)輸入。而原材料種類一旦選定，接下來的問題就是需要確認(rèn)外購(gòu)的原材料級(jí)別或者自制原材料質(zhì)量是否適合用于生產(chǎn)預(yù)期設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械。目前對(duì)于醫(yī)用級(jí)材料或植入級(jí)材料尚無確切的定義。有的材料供應(yīng)商對(duì)自己的材料有著相應(yīng)級(jí)別的區(qū)分，以用作不同用途。雖然最終的安全性責(zé)任是由醫(yī)療器械制造商承擔(dān)的，但醫(yī)療器械制造商在選擇材料時(shí)仍需考慮供應(yīng)商給出的建議。在篩選不同的材料或材料級(jí)別時(shí)，可以運(yùn)用生物相容性評(píng)價(jià)的方式。此階段的生物相容性需結(jié)合所能收集到的各種材料信息，如供應(yīng)商提供的材料安全數(shù)據(jù)單（MSDS)、主文檔（MAF)登記信息對(duì)于材料的篩選可能并不充分，還需通過化學(xué)表征對(duì)原材料的雜質(zhì)進(jìn)行分析，或者一些短期的、體外的生物學(xué)試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于不同種類的加工助劑，不僅需要考慮其功能性，還要考慮其是否引入毒性物質(zhì)，以及是否容易在后續(xù)工序中去除。而對(duì)于加工助劑殘留量可接受性的確認(rèn)，也會(huì)用到生物相容性評(píng)價(jià)方法，一般是采用對(duì)殘留助劑的化學(xué)表征和毒理學(xué)評(píng)價(jià)相結(jié)合的方式。

（二）終產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)

對(duì)于已設(shè)計(jì)定型并在完善的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的醫(yī)療器械終產(chǎn)品，若其預(yù)期與人體直接或間接接觸，則在其進(jìn)行人體臨床應(yīng)用或臨床試驗(yàn)之前，需對(duì)其進(jìn)行充分、完整的生物相容性評(píng)價(jià)。終產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)需要首先了解產(chǎn)品相關(guān)的化學(xué)組成，如原材料、加工助劑、工藝中可能引入的污染物、可能生成的材料降解產(chǎn)物等，甚至需要考慮原材料本身制造過程引入的雜質(zhì)（可以從原材料供應(yīng)商處獲取相關(guān)信息），在此基礎(chǔ)上還可對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行材料表征和可瀝濾物分析以進(jìn)一步驗(yàn)證其組成成分和雜質(zhì)水平。建立在對(duì)產(chǎn)品化學(xué)組成和雜質(zhì)水平充分了解基礎(chǔ)上的生物相容性評(píng)價(jià)才更加可靠。

生物相容性評(píng)價(jià)路徑

生物相容性評(píng)價(jià)有兩種路徑：整體評(píng)價(jià)路徑和終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑（如圖1 所示）

                              圖1 生物相容性評(píng)價(jià)路徑

（1）整體評(píng)價(jià)路徑

此種評(píng)價(jià)路徑不需要選擇評(píng)價(jià)終點(diǎn)，因?yàn)槭菍?duì)器械進(jìn)行整體生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，但前提是所評(píng)價(jià)的終產(chǎn)品存在可比器械。可比器械為已在境內(nèi)上市的器械或生物相容性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈完整的器械，一般為本企業(yè)器械才具有可比性?？杀绕餍等绻c待評(píng)價(jià)器械在任何可能與生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的方面（如材料配方和來源、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝、物理狀態(tài)、表面結(jié)構(gòu)、初包裝材料，以及與人體的接觸等）均相同，則可直接得出產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等同的結(jié)論。若有任何細(xì)微差別，可針對(duì)差別進(jìn)行相關(guān)的對(duì)比分析并補(bǔ)充評(píng)價(jià)，以支持相關(guān)差異帶來的額外生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。例如，其中某一種原材料的來源不同，可根據(jù)其接觸途徑等，必要時(shí)開展適度的化學(xué)表征對(duì)其進(jìn)行對(duì)比分析，證明是否產(chǎn)生額外的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。若可比器械為已在境內(nèi)上市的醫(yī)療器械，則生物相容性評(píng)價(jià)完成；若可比器械未在境內(nèi)上市，則需針對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)終點(diǎn)確認(rèn)可比器械的生物相容性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈?zhǔn)欠裢暾?，不完整的補(bǔ)充進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。

（2）終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑

如果所評(píng)價(jià)的終產(chǎn)品不存在可比器械，則需要步入終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑，即針對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。一般可參照GB18666. 1(ISO 10993-1)中的評(píng)價(jià)終點(diǎn)矩陣圖，根據(jù)終產(chǎn)品與人體接觸的途徑和時(shí)間確定需要評(píng)價(jià)的終點(diǎn)，如細(xì)胞毒性等。一些器械有對(duì)應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。終點(diǎn)確定后，不同的終點(diǎn)可以選擇不同的評(píng)價(jià)方式。一般有下列三種評(píng)價(jià)方式可供選擇：

A. 材料表征－毒理學(xué)評(píng)價(jià)

材料表征－毒理學(xué)評(píng)價(jià)即參照GB/T 16886. 18(ISO10993-18)進(jìn)行材料化學(xué)表征，參照GB/T16886. 17(ISO 10993-17)進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)。此種方式一般適用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)性的毒性終點(diǎn)，如全身擊性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當(dāng)生物學(xué)試驗(yàn)的不確定度很高時(shí)，可以考慮采用材料表征－毒理學(xué)評(píng)價(jià)的方式作為補(bǔ)充，但這種方式一般不用于評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性、致敏、植入后局部反應(yīng)、血液相容性等終點(diǎn)。毒理學(xué)閾值（TTC)評(píng)價(jià)方法也屬于此種方式。

B. 標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗(yàn)采用終產(chǎn)品或有代表性的樣品作為試驗(yàn)材料。無法直接試驗(yàn)的，通常用其浸提液進(jìn)行試驗(yàn)。浸提的原則是盡可能與臨床建立聯(lián)系，在標(biāo)準(zhǔn)的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件，以獲得更大的安全系數(shù)，如在材料不發(fā)生變化的情況下選擇提取能力更強(qiáng)的浸提介質(zhì)、更高的浸提溫度、更高的浸提比例、更長(zhǎng)的浸提時(shí)間等，但有時(shí)兩種浸提條件之間相比并不存在絕對(duì)的嚴(yán)苛性。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全系數(shù)之間的平衡。對(duì)于多次使用的器械還需要考慮生物學(xué)反應(yīng)的積累效應(yīng)。需要確認(rèn)生物學(xué)試驗(yàn)的樣品能夠代表最差狀態(tài)，如貨架儲(chǔ)存時(shí)間的考慮。對(duì)于觀察局部反應(yīng)的試驗(yàn)如植入試驗(yàn)、刺激試驗(yàn)等，樣品制備時(shí)還需要考慮表面結(jié)構(gòu)的影響。為便于結(jié)果的分析，生物學(xué)試驗(yàn)還需考慮是否設(shè)置對(duì)照，如陰性對(duì)照、陽性對(duì)照等。需注意的是，對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)受到干擾，需要考慮是否將終產(chǎn)品和不含藥部分分別進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)然，試驗(yàn)的質(zhì)量控制也是非常重要的方面。

C. 動(dòng)物研究／臨床數(shù)據(jù)

一般所說的動(dòng)物研究指的是模擬臨床使用途徑的原位動(dòng)物試驗(yàn)，主要用于醫(yī)療器械臨床前可行性、有效性、安全性研究的目的。雖然其并不能充分識(shí)別生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，但在一些特殊情形中也可以起到補(bǔ)充生物相容性評(píng)價(jià)的作用。例如，當(dāng)血栓形成試驗(yàn)中出現(xiàn)血栓評(píng)級(jí)較高的情況，可結(jié)合動(dòng)物研究中的血栓形成數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果的可接受性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。還有對(duì)于帶有藥物涂層的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管評(píng)價(jià)藥物的亞慢性毒性時(shí)也可結(jié)合動(dòng)物研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察。但是，如果用動(dòng)物研究方式代替部分生物學(xué)試驗(yàn)來評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的生物相容性，則需考慮動(dòng)物研究是否符合GB/T 16886(ISO 10993)系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)的觀察指標(biāo)、觀察時(shí)間點(diǎn)、動(dòng)物數(shù)量、樣品數(shù)量等具體要求。

臨床數(shù)據(jù)雖然是最接近醫(yī)療器械真實(shí)應(yīng)用安全性、有效性的數(shù)據(jù)，但由于其觀測(cè)方式的局限性以及其他干擾因素等條件所限，對(duì)于生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別可能并不敏感，因此臨床數(shù)據(jù)一般不能直接用于生物相容性評(píng)價(jià)，但可作為產(chǎn)品生物相容性評(píng)價(jià)的有益補(bǔ)充，例如，對(duì)于某些生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性評(píng)估具有重要參考意義。

以上三種評(píng)價(jià)方式可以互相補(bǔ)充，對(duì)生物相容性評(píng)價(jià)提供完整證據(jù)鏈。如果評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)為文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)，需要考慮適用性和數(shù)據(jù)質(zhì)量等問題。

以上兩條評(píng)價(jià)路徑也可結(jié)合起來，如部分終點(diǎn)采用可比器械數(shù)據(jù)，部分終點(diǎn)采用待評(píng)價(jià)器械數(shù)據(jù)。

（三）生物相容性評(píng)價(jià)結(jié)果的接受準(zhǔn)則

生物相容性評(píng)價(jià)的結(jié)果并不能單獨(dú)依據(jù)生物學(xué)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)討論是否可以接受。醫(yī)療器械的生物相容性是否可接受是基于對(duì)終產(chǎn)品的受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析進(jìn)而判斷的，因此需結(jié)合醫(yī)療器械的各項(xiàng)非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)以及其相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用信息。需要注意的是，并不是所有的生物學(xué)反應(yīng)都是不良的，或是不期望的，有些反應(yīng)是材料或其降解產(chǎn)物，結(jié)合特定的物理作用（如生物力學(xué)作用）來激發(fā)宿主做出的適當(dāng)應(yīng)答。

（四）持續(xù)進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)

由于醫(yī)療器械的生物相容性評(píng)價(jià)貫穿于產(chǎn)品全生命周期，因此在產(chǎn)品上市后，仍然需持續(xù)關(guān)注其生物相容性。例如產(chǎn)品在運(yùn)輸、儲(chǔ)存過程中的變化是否引起其生物相容性的改變。例如對(duì)于持久植入的器械，其遠(yuǎn)期的生物相容性信息如何在上市后評(píng)價(jià)中收集。例如原材料和加工助劑的來源和技術(shù)條件、產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、初包裝、滅菌、適用范圍等的變化是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，如果引入則需補(bǔ)充進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。